Magnetische Hyperthermie: Tumorwärme mit Nanopartikeln

Das Prinzip: Wärme aus dem Inneren des Tumors

Als Hyperthermie bezeichnet man die gezielte Erwärmung von Gewebe über die normale Körpertemperatur. Bei Krebs wird sie in der Regel nicht als alleinige Behandlung untersucht, sondern als Ergänzung zu Strahlen- oder Chemotherapie. Der Gedanke: Viele Tumorzellen reagieren empfindlicher auf Wärme als gesunde Zellen, und Hitze kann andere Therapien verstärken.

Herkömmliche, nicht magnetische Verfahren erwärmen von außen, etwa mit Radiowellen, Mikrowellen oder Ultraschall. Die Wärme verteilt sich dabei über eine größere Region, und die Erwärmung tiefliegender Tumoren ist schwierig. Die magnetische Hyperthermie wählt einen anderen Weg: Magnetische Nanopartikel, meist aus Eisenoxid, werden in den Tumor gebracht und anschließend in ein magnetisches Wechselfeld gesetzt. Das Feld dringt weitgehend ungehindert durch Gewebe; die Wärme entsteht erst in den Partikeln. Nach einer Übersichtsarbeit von 2024 wird das Verfahren bei Hirntumoren seit mehr als 30 Jahren untersucht; Temperaturen oberhalb von etwa 42 °C gelten als zellschädigend.

Eingesetzt werden meist superparamagnetische Partikel aus Eisenoxid, einem Material, das auch in zugelassenen Eisenpräparaten und Kontrastmitteln verwendet wird.

Physik: Néel, Brown und die SAR

Im Wechselfeld folgt die Magnetisierung der Partikel dem Feld mit Verzögerung. Diese Verzögerung („Relaxation“) setzt Energie als Wärme frei. Zwei Mechanismen spielen eine Rolle:

• Néel-Relaxation: Das magnetische Moment klappt im Inneren des Partikels um, das Partikel selbst bleibt liegen.
• Brown-Relaxation: Das ganze Partikel dreht sich in der umgebenden Flüssigkeit; die Reibung erzeugt Wärme.

Welcher Mechanismus überwiegt, hängt von Partikelgröße, Material und Zähigkeit der Umgebung ab. In Gewebe sind Partikel oft in ihrer Beweglichkeit eingeschränkt, etwa wenn sie an Zellen haften oder verklumpen. Dann fällt der Brown-Anteil weg, und die Heizleistung kann sich gegenüber Messungen in Wasser deutlich ändern.

Gemessen wird die Heizleistung als spezifische Absorptionsrate (SAR), auch spezifische Verlustleistung (SLP) genannt: Wärmeleistung pro Masse Partikel, meist in W/g. Zwei Werte sind nur vergleichbar, wenn Frequenz, Feldstärke und Messbedingungen dazugenannt werden; Laborwerte verschiedener Studien lassen sich deshalb oft nicht direkt nebeneinanderstellen.

Temperaturen: von „mild“ bis „Ablation“

Je nach Ziel unterscheidet man in der Hyperthermie grob zwei Strategien. Die milde Hyperthermie soll Tumorzellen schwächen oder gegenüber Strahlen- und Chemotherapie sensibilisieren und liegt im Bereich knapp oberhalb von 42 °C. Bei der Thermoablation werden deutlich höhere Temperaturen angestrebt, die Gewebe direkt zerstören. Genaue Grenzen unterscheiden sich in der Literatur; für die magnetische Hyperthermie gilt zudem, dass die tatsächliche Temperatur im Gewebe räumlich stark schwankt.

Ein konkreter Messwert stammt aus der frühen Machbarkeitsstudie bei Glioblastom (Journal of Neuro-Oncology, 2007): Bei 14 Patientinnen und Patienten mit wiederkehrendem Tumor wurden aminosilanbeschichtete Eisenoxid-Nanopartikel bildgeführt in den Tumor eingebracht (0,1 bis 0,7 ml magnetische Flüssigkeit pro ml Tumorvolumen), gefolgt von 4 bis 10 Wärmebehandlungen im Wechselfeld, kombiniert mit Strahlentherapie. Die mediane maximale Temperatur im Tumor betrug 44,6 °C, mit einer Spanne von 42,4 bis 49,5 °C. Die Behandlung wurde nach Angabe der Autoren gut vertragen.

Klinische Realität: NanoTherm

Was belegt ist

Das einzige Produkt dieser Art, das nach unserer Recherche in Europa auf den Markt kam, ist NanoTherm der Berliner MagForce AG. Es besteht aus einer Eisenoxid-Nanopartikel-Dispersion, die direkt in den Tumor gespritzt wird, und einem dazugehörigen Wechselfeld-Gerät (NanoActivator). Laut Unternehmensmitteilung vom Juni 2010 erhielt die Therapie die europäische Zulassung als Medizinprodukt (CE-Kennzeichnung nach Konformitätsbewertung durch Benannte Stellen) für die Behandlung von Hirntumoren. Die klinische Datengrundlage stammte aus Studien bei wiederkehrendem Glioblastom, einem aggressiven Hirntumor.

Die Datengrundlage war überschaubar. Die wichtigste Studie (Journal of Neuro-Oncology, 2011) war einarmig und fand an zwei Zentren statt. Sie schloss 66 Patientinnen und Patienten ein, davon 59 mit wiederkehrendem Glioblastom. Die Wärmetherapie wurde mit fraktionierter stereotaktischer Strahlentherapie kombiniert (median 30 Gy). Für die 59 Patientinnen und Patienten mit Rezidiv betrug das mediane Gesamtüberleben ab Diagnose des ersten Rezidivs 13,4 Monate (95-%-Konfidenzintervall 10,6 bis 16,2). Nach Angaben der Autoren waren die Nebenwirkungen moderat, schwere Komplikationen traten nicht auf.

Was diese Zahl nicht zeigt: Weil es keine Vergleichsgruppe gab und zwei Behandlungen kombiniert wurden, lässt sich der Beitrag der Wärme allein nicht beziffern; der Vergleich mit „konventionellen Therapien“, den die Autoren ziehen, beruht auf Literaturwerten. Neuere Übersichtsarbeiten fallen zurückhaltend aus: Eine Arbeit in Pharmaceuticals (2024) stellt fest, dass der klinische Fortschritt trotz technischer Entwicklung hinter den Erwartungen zurückgeblieben ist. Eine Übersicht im International Journal of Molecular Sciences (2024) hält einen regelmäßigen Einsatz beim Glioblastom nur für möglich, wenn bestimmte Verbesserungen gelingen.

USA und Insolvenz

Für die USA reichte MagForce laut einer Analystennotiz im Mai 2015 einen Antrag auf eine Studiengenehmigung (Investigational Device Exemption, IDE) ein. Im Februar 2018 genehmigte die US-Behörde FDA eine einarmige Studie mit bis zu 120 Patienten zur fokalen Ablation bei Prostatakrebs mit mittlerem Risiko. Eine Studiengenehmigung ist keine Marktzulassung; eine solche konnte für die USA nicht belegt werden.

Im Juli 2022 stellte die MagForce AG wegen Zahlungsunfähigkeit beim Amtsgericht Charlottenburg einen Insolvenzantrag. Als Ziel nannte sie, die NanoTherm-Therapie für Prostatakrebs und Glioblastome im Markt zu halten. Im Dezember 2022 übertrug der Insolvenzverwalter den Geschäftsbetrieb im Rahmen eines Kauf- und Übertragungsvertrags auf einen neuen Erwerber. Wie sich die Behandlungsmöglichkeiten seitdem entwickelt haben, konnte im Rahmen dieser Recherche nicht geprüft werden.

Grenzen der Methode

Feldgrenzen am Menschen. Wechselfelder erzeugen im Körper Wirbelströme, die selbst Gewebe erwärmen. Üblich ist daher die Faustregel nach Atkinson und Brezovich: Das Produkt aus Feldstärke H und Frequenz f soll etwa 4,85 × 10⁸ A m⁻¹ s⁻¹ nicht überschreiten. Ob diese Grenze zu streng ist, wird diskutiert. Eine Rattenstudie (Cancers, 2022) wendete Feld-Frequenz-Kombinationen deutlich darüber an. In fünf Gruppen wurde die Belastung relativ gut vertragen, mit stark erhöhten Leber- und Organmarkern nach zwölf Stunden und weitgehender Erholung der Lebermarker nach zehn Tagen; in den zwei Gruppen mit der höchsten Frequenz und Feldstärke starb jedoch mehr als die Hälfte der Tiere. Die Autoren halten Werte bis etwa 9,6 × 10⁹ A m⁻¹ s⁻¹ bei Ratten für offenbar sicher, betonen aber weiteren Forschungsbedarf. Tierdaten lassen sich nicht unmittelbar auf Menschen übertragen.

Wärmeverteilung. Die Temperatur im Tumor ist nicht gleichmäßig. Wo wenige Partikel liegen, wird es kaum warm, wo viele liegen, möglicherweise zu heiß. Zudem führt durchblutetes Gewebe Wärme ab.

Partikelverteilung. Die Partikel müssen bisher direkt in den Tumor gespritzt werden und verteilen sich dort ungleichmäßig. Nach der Übersicht in Pharmaceuticals (2024) hängt der künftige Erfolg davon ab, Partikel zu entwickeln, die zugleich gut heizen und im Bild sichtbar sind, verlässliche Methoden der lokalen Zufuhr zu finden und Feldgeräte mit integrierter Bildgebung (Magnetic Particle Imaging) für den Menschen zu bauen.

Anwendungsbreite. Das klinisch belegte Anwendungsfeld ist klein. Ob und wie die Therapie in anderen Tumorarten wirkt, ist Gegenstand laufender Forschung. Über eine Behandlung entscheiden die behandelnden Ärztinnen und Ärzte.

Bezug zu MAG(NET)ICFUN

Das EU-Netzwerk MAG(NET)ICFUN (2012 bis 2017) nannte laut der CORDIS-Projektbeschreibung unter den biomedizinischen Anwendungsfeldern magnetischer Nanopartikel unter anderem die Tumorerkennung („tumour targeting“), den Wirkstofftransport und die MRT-Bildgebung. Hyperthermie-Experimente werden dort nicht beschrieben; der Artikel stellt daher keine Verbindung zu Ergebnissen des Netzwerks her. Mehr zum Projekt im Projektarchiv.

Wie es weitergeht

Mit demselben Material, aber anderem Ziel arbeitet die Bildgebung: Wie Eisenoxid-Nanopartikel als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie eingesetzt wurden und werden, beschreibt der Artikel zu MRT-Kontrastmitteln.